Neue Entwicklungen Bei irgendeiner Behandlung des Zucker Erscheinungsform 2 anhand GLP-1-Agonisten

Roland BГјttner, Regensburg, oder L. Cornelius Bollheimer, Meistersingerstadt

Die Therapie des Typ-2-Diabetes ist hinein den letzten Jahren Beispielsweise Aufgrund der Partie einer GLP-(Glucagon-like-peptide-)1-Agonisten, Wafer den Inkretineffekt bestärken, ergänzt worden. Seit dieser zeit neunter Monat des Jahres 2011 liegt Ein erste anstelle den klinischen Nutzung zugelassene GLP-1-Agonist Exenatid in einer den neuesten Darreichungsform vor, Perish – anstelle wie bisher zweimal Tag für Tag – ausschließlich ehemals wöchentlich unter die Haut appliziert seien mess. Hinein dieser Syllabus werden Pharmakologie, Wirksamkeit Unter anderem Gewissheit des brandneuen Präparats dargestellt & anhand dieser Alternativsubstanz Liraglutid in Hinblick auf den klinischen Stellenwert Bei der Diabetestherapie verglichen. Unplanmäßig wird ein Vorausschau nach die Färbung neuer GLP-1-Agonisten gegeben.Arzneimitteltherapie 2012;30:109–20.

Die steigende Prävalenz des Diabetes Spezies 2, einer dieser diskretesten Wohlstandserkrankungen dieser westlichen Terra, bedeutet eine zunehmende Problem ebenso wie anstelle Perish tägliche Realität qua nebensächlich je das Gesundheitssystem: wohnhaft Bei zum Beispiel 9% aller Deutschen liegt bereits ein bekannter Diabetes Typ 2 vor; extra wird bei der Dunkelziffer atomar ähnlichen Prozentbereich & unter anderem von ihrem außerordentlichen Rate A menschen bei ihrem sogenannten Prädiabetes (via definitionem entweder gestörte Glucosetoleranz oder gestörte Nüchtern-Glucosewerte bei 100 und 125 mg/dl) auszugehen 1.

Wafer notwendige rationale Heilverfahren des Zucker Spezies 2 sollte sich an irgendeiner Krankheitsgeschichte richten, um sparsam weiters nebenwirkungsarm Akutkomplikationen drogenberauscht geltend machen & Spätschäden drauf vermeiden. Mittels einer Lebensstilmodifikation wie Basistherapie oder den herkömmlichen oralen Antidiabetika öffnende runde KlammerMetformin, Sulfonylharnstoffen, Gliniden, Thiazolidindionen Glitazonen, Resorptionsverzögerern), aber auch hinter Impuls einer Insulin-Therapie gelingt mehrfach keine ausreichende Modifikation dieser diabetischen Stoffwechsellage. Eine andere sache ist fähig sein ohne Rest durch zwei teilbar Sulfonylharnstoffe oder Insulin(-analogaschließende runde Klammer drauf einer Gewichtszunahme auslösen weiters Unterzuckerungen mit sich bringen.

Parece ist und bleibt seit dieser Zeit Jahrzehnten prestigeträchtig, dass Ein sogenannte Inkretineffekt, daraus ergibt sich Welche stärkere Belebung welcher betazellulären Insulinsekretion hinter verkrachte Existenz oralen Kohlenhydrat-Aufnahme verglichen Mittels verkrachte Existenz äquivalenten intravenösen Glucose-Gabe, wohnhaft bei Patienten bei Diabetes mellitus Spezies 2 geschmälert ist Klammer aufAbb. 1). Bei den letzten Jahren man sagt, sie seien ergo etliche Therapieoptionen entwickelt worden, die die positive Betätigung Ein körpereigenen Inkretine – & an dieser stelle insbesondere des Glucagon-like-peptide-1 Klammer aufGLP-1schließende runde Klammer – in den Glucosestoffwechsel nachbilden oder aber erstarken. Bei Ein vorliegenden Zusammenfassung Anfang neue Ergebnisse zur Pharmakologie und klinischen Verwendung welcher Bei Land der Dichter und Denker zugelassenen GLP-1-Agonisten dargestellt. Dabei liegt Perish Betonung in Mark seit dem Zeitpunkt Monat des Herbstbeginns 2011 hinein einer retardierten Wortlaut zur wöchentlichen subkutanen Spritze erhältlichen Exenatid Klammer aufBydureon ® schließende runde Klammer weiters diesem ehemals Tag für Tag drogenberauscht injizierenden Arzneistoff Liraglutid (Victoza ® ). Der Kurzen Ansicht nach neue GLP-1-Agonisten in dieser klinischen Prüfung wird im gleichen Sinne existieren. Das ältere, nichtretardierte Exenatid Klammer aufByetta ® Klammer zu wurde folglich ausschließlich von kurzer Dauer als Ausgangspunkt Ferner Vergleichssubstanz dieser frischen langwirkenden Zubereitung besprochen; eine genauere Demonstration findet einander beispielsweise wohnhaft bei 2.

Abb. 1. Inkretineffekt (= stärkere Ansporn dieser betazellulären Insulinsekretion zu der oralen Kohlenhydrat-Aufnahme verglichen Mittels verkrachte Existenz äquivalenten intravenösen Glucose-Gabeschließende runde Klammer wohnhaft bei geheilt werden Probanden weiters bei Patienten anhand Diabetes Typ 2

Wirkungsmechanismus welcher GLP-1-Agonisten

Das hinsichtlich eines Nahrungsreizes aufgebraucht den L-Zellen des Dünndarms (v. a. des Ileums) sezernierte GLP-1 ist und bleibt pro Welche Regelung des Glucosestoffwechsels von großer Aussage Klammer aufAbb. 2Klammer zu. GLP-1 stimuliert Wafer Frühzeitigkeit Glucose-abhängige Insulinsekretion (Ausgangsebene des Inkretineffektsschließende runde Klammer und hemmt die – kontrainsulinär wirkende – Auswurf durch Glukagon aufgebraucht den Alphazellen Ein Langerhans-Inseln. Extrapankreatische Wirkungen sind ne Gehemmtheit einer Magenentleerung weiters die Hauptbüro Regression des Appetitgefühls mit einem Folge verkrachte Existenz Gewichtsabnahme. Im Tier-/Zellkulturmodell wurde unter anderem folgende gesteigerte Betazell-Proliferation durch GLP-1(-AgonistenKlammer zu beschrieben; Wafer klinische Aussage der Befunde wird aber jedoch unklar.

Abb. 2. Wirkungen irgendeiner im Zuge eines Nahrungsreizes durch welcher DГјnndarmmukosa sezernierten Inkretine GLP-1 (Glucagon-like-peptide-1) oder GIP Klammer aufGlucose-dependent insulinotropic peptideKlammer zu

Pharmakologie

Exenatid

Exenatid war die biotechnologisch hergestellte Spielart durch Exendin-4, einem Eiweißstoff, welches im Speichel der amerikanischen Gila-Echse enthalten ist und bleibt. Parece besitzt die etwa 50%ige Homologie zum humanen GLP-1 weiters aktiviert den humanen GLP-1-Rezeptor anhand den entsprechenden physiologischen Wirkungen. Etwa zwei Stunden dahinter subkutaner linkseindeutige Abbildung des unretardierten Präparats öffnende runde KlammerByetta ® Klammer zu werde die Spitzenplasmakonzentration erreicht; Perish mittlere Plasmahalbwertszeit beträgt 2,4 Stunden. Der Zersplitterung bei Exenatid erfolgt erst einmal renal durch glomeruläre Filtrierung & Proteolyse 35.

Ausgehend bei diesen pharmakokinetischen Basisinformationen wurde unretardiertes Exenatid zweimal jeden Tag hypodermal rein einer Tagesgesamtdosis bei 10 erst wenn 20 µg verabreicht. Um Welche postprandiale Hyperglykämie abzufedern, Anfang die Injektionen jeweilig in einem 60-Minuten-Zeitraum vor unserem Frühstück besser gesagt Vesper öffnende runde Klammerbzw. vor zwei Hauptmahlzeiten, die mindestens 6 Stunden entzwei liegenschließende runde Klammer vorliegen 36. Wafer häufigen subkutanen Applikationen anhand zeitlicher Bindung herstellen den Einsatz von Exenatid mühsam. Zur Dilatation ihrer Wirkdauer wurde Wafer Kernstück daher vom Erzeuger Bei 0,06-mm-Mikrosphären aufgebraucht Polymilchsäureglykolid enkapsuliert, die zu dieser Spritze im Unterhautfettgewebe rehydrieren oder angewandten verschachtelt entstehen. Seicht gebundenes Exenatid diffundiert in den ersten Stunden hervor, indes die restliche Hauptgehalt erheblich langsam mit bis zu durchgehen Wochen freigesetzt wird; Perish Matrix einer Mikrokapseln wird indes zugeknallt CO2 oder Sprudel abgebaut. Mit welcher retardierten Erstellung erreicht Exenatid rein welcher zugelassenen Subkutandosis durch 2 Magnesium einmal pro sieben Tage öffnende runde KlammerExenatid once weekly bzw. Ex(ow); Bydureon®schließende runde Klammer nachdem zwei Wochen therapeutische Plasmakonzentrationen; bei kontinuierlicher wöchentlicher Inanspruchnahme werde nachdem sechs solange bis durchgehen Wochen welches Steady State erreicht 3.

Ex(ow) war be2 hinein BRD bis heute bloü paarweise bei oralen Antidiabetika öffnende runde KlammerMetformin, Sulfonylharnstoffen, PioglitazonKlammer zu berechtigt 36. Je Welche nichtretardierte Umgangston Klammer aufByetta ® Klammer zu erteilte Welche europäische Zulassungsbehörde Amplitudenmodulation 19.03.2012 Welche Approbation pro Welche Zusammensetzung mit Basalinsulin Mittels und auch frei Metformin und/oder Pioglitazon bei erwachsenen Typ-2-Diabetikern, Welche durch weiteren Substanzen keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht innehaben 41.

Liraglutid

Liraglutid war Der synthetisches Eiweiß Mittels 97%iger Sequenzhomologie zum aktiven menschlichen GLP-1. Durch folgende Aminosäuresubstitution A betrachtungsweise 34 oder gegenseitige Verbindung mit Palmitinsäure wurde das DPP-IV-resistentes Molekül generiert, Dies den GLP-1-Rezeptor stimuliert weiters bei Keramiken entsprechende Wirkungen entfaltet. Wafer Fettsäurebindung bewirkt ne verzögerte Resorption und hohe Proteinbindung in der Zirkulation. Wafer maximale Plasmakonzentration werde 8 solange bis 12 Stunden zu der Zuteilung erreicht; die Eliminationshalbwertszeit beträgt zum Beispiel 13 Stunden. Einer Zerlegung erfolgt enzymatisch bei bloß kleiner Kacke bei Metaboliten in Pisse oder Stuhl 35.

Liraglutid sei rein Deutschland für Perish früher tägliche subkutane injektive Funktion in einer Dosierung bei 1,2 solange bis 1,8 mg/vierundzwanzig Stunden darunter Mark Handelsnamen Victoza® hinein einer Verknüpfung Mittels Metformin und/oder Sulfonylharnstoffen beziehungsweise bei Metformin & dem Thiazolidindion wohnhaft bei schlecht abschneiden einer vorherigen Mono- besser gesagt Kombinationstherapie rechtens. Seit elfter Monat des Jahres 2011 darf auch Insulin detemir Klammer aufLevemir ® ) zu zweit durch Liraglutid angewendet werden sollen.

Leistungsfähigkeit Unter anderem Zuversichtlichkeit durch retardiertem Exenatid Ferner Liraglutid

Zur Wirksamkeit und Therapiesicherheit dieser brandneuen retardierten Beschaffenheit von Exenatid plus durch Liraglutid liegen umfassende Aussagen leer Phase-III-Studienprogrammen vor:

  • Im DURATION-Studienprogramm wurde retardiertes Exenatid – rein Mono- & rein Kombinationstherapie – in Bezug auf seiner EffektivitГ¤t & ZuverlГ¤ssigkeit durch unretardiertem Exenatid und anderen Antidiabetika Klammer aufSitagliptin, Pioglitazon, Insulin glargin, Metformin, LiraglutidschlieГџende runde Klammer verglichen. Welche untersuchten Patientenkollektive waren anstelle Perish diabetologische Praxis durch dem mittleren Body-Mass-Index Г¶ffnende runde KlammerBundesinnenministeriumschlieГџende runde Klammer von 32 bis 33 kg/m 2 und ihrem mittleren HbA1c-Wert Damit 8,3% schon kennzeichnend.
  • Im LEAD-Studienprgramm wurde Liraglutid – hinein Mono- oder in Kombinationstherapie – mit anderen Antidiabetika Klammer aufRosiglitazon, Glimepirid, Insulin glargin, Exenatid, Sitagliptin) bzw. Plazebo verglichen. Dasjenige Patientenkollektiv einer LEAD-Studien entsprach bei dem mittleren HbA1c-Wert durch 8,4%, der Diabetesdauer von 6 erst wenn 8 Jahren & dem KГ¶rpermassenzahl durch mittelmäßig 32 kg/mВІ wiewohl der typischen Patientenklientel.

Ne Gesamtschau mit Wafer Studiendesigns welcher größten randomisierten Ferner kontrollierten Phase-III-Studien existireren Register 1.

Tab. 1. Phase-III-Studien drauf retardiertem Exenatid (Ex(owschlieГџende runde KlammerschlieГџende runde Klammer hinein dieser Mono- und Kombinationstherapie im DURATION-Studienprogramm* ebenso wie bekifft Liraglutid rein der Mono- & Kombinationstherapie im LEAD-Studienprogramm**